Испанские ученые вырастили мышей с аномально длинными теломерами. Оказалось, что такие мыши не только живут дольше обычных животных, но и отличаются завидным здоровьем: у них меньше содержание жира в теле, выше чувствительность к инсулину и меньше старых клеток в тканях. Можно было ожидать, что сверхдлинные теломеры спровоцируют развитие опухолей — но и они встречались у экспериментальных животных в два раза реже, чем у их сверстников из контрольной группы. Примечательно, что всех этих эффектов исследователи добились без генетических манипуляций. Работа опубликована в журнале Nature Communications.

Укорочение теломер — концевых участков ДНК — считается одним из ключевых признаков старения. Когда теломеры достигают критической длины, клетка перестает размножаться и становится сенесцентной, то есть дряхлой. Этот процесс, судя по всему, лежит в основе истощения клеточных запасов в ткани — когда клетки неспособны делиться, они не могут и заделывать повреждения в ткани.

Справиться с укорочением теломер можно было бы с помощью теломеразы — фермента, который активен в эмбриональных и взрослых стволовых клетках и надстраивает концы хромосом. Существуют даже препараты, которые активируют теломеразу во взрослом организме, однако их клинический эффект пока крайне неоднозначен. Тем не менее, ученые опасаются того, что избыточная активность теломеразы и не в меру длинные хромосомы могут вызвать развитие опухолей. По крайней мере, длина теломер у взрослых людей коррелирует не только с продолжительностью жизни, но и с частотой возникновения некоторых типов рака.

Чтобы оценить вред от длинных теломер, Мигель Муньос-Лоренте (Miguel A. Muñoz-Lorente) и его коллеги из Испанского национального центра создали линию мышей со сверхдлинными теломерами. Для этого они использовали метод, который разработали еще несколько лет назад.

Тогда ученые выяснили, что теломераза особенно активна в эмбриональных стволовых клетках, которые составляют зародыш на стадии нескольких дней, а потом, по мере дифференцировки клеток, ее работа постепенно сходит на нет. Исследователи забирали у зародышей мыши эмбриональные стволовые клетки и выращивали их в культуре, не давая превращаться в разные клеточные типы. При этом теломераза продолжала работать, пока теломеры не стали в два раза длиннее, чем в среднем у мышей.

Сейчас же исследователи взяли стволовые клетки со сверхдлиными теломерами и ввели их в обычные зародыши мышей. Клетки пометили зеленым флуоресцентным белком, чтобы отличать их от клеток реципиента. И оказалось, что из таких зародышей могут вырасти химерные мыши: плацента и зародышевые оболочки у них состоят из тканей реципиента, а вот сам эмбрион и будущая мышь полностью построены из флуоресцентных клеток с длинными теломерами.

Авторы работы проследили за жизнью таких мышей с рождения и до смерти. Первое, на что они обратили внимание — это комплекция этих мышей: они были существенно стройнее своих сородичей. Оказалось, что дело в проценте жира: мышечная масса у контрольных и экспериментальных животных не различалась, а вот толщина подкожного слоя и общее количество жира в теле у вторых было заметно ниже.

a - схема эксперимента: желтый - клетки обычной мыши, зеленый - флуоресцентные клетки с длинными теломерами; b - флуоресцентные клетки в тканях: верхний ряд - обычная мышь, нижний - мышь с длинными теломерами, красный цвет - окрашивание антителами к флуоресцентному белку; c - более стройная мышь с длинными теломерами рядом с контролем в возрасте 40 и 110 недель, d - динамика веса мышей, серый - контроль, черный - эксперимент
a - схема эксперимента: желтый - клетки обычной мыши, зеленый - флуоресцентные клетки с длинными теломерами; b - флуоресцентные клетки в тканях: верхний ряд - обычная мышь, нижний - мышь с длинными теломерами, красный цвет - окрашивание антителами к флуоресцентному белку; c - более стройная мышь с длинными теломерами рядом с контролем в возрасте 40 и 110 недель, d - динамика веса мышей, серый - контроль, черный - эксперимент

Исследователи проверили, насколько стройность мышей сказалась на их здоровье. Они обнаружили, что в крови мышей с длинными теломерами в два-три раза меньше липопротеинов низкой плотности — так называемого «плохого холестерина». Кроме того, экспериментальные мыши были более чувствительны к инсулину и быстрее справлялись с повышением количества глюкозы в крови.

Как и следовало ожидать, длинные теломеры продлили мышам и жизнь в целом: среднюю продолжительность жизни — на 13 процентов, а максимальную — на 8. А вот риск развития опухолей при этом не вырос: у экспериментальных мышей рак встречался в два раза реже, чем у контроля. Умирали же эти животные в основном из-за других возрастных болезней, например, инфекций матки.

Затем авторы работы проверили, что происходит в тканях у взрослых экспериментальных мышей. Они обнаружили, что теломеры у них в любом возрасте длиннее, чем у контрольной группы — пусть не в два раза, но на 25-50 процентов. При этом теломераза во взрослых клетках не работала — то есть длинные теломеры они сохранили еще с зародышевого периода. Других примет старения ученые тоже нашли меньше, чем в контроле — клетки с поврежденной ДНК или признаками старости у экспериментальных животных встречались в несколько раз реже.

Таким образом, исследователи развеяли опасения своих коллег о том, что длинные теломеры могут повлечь за собой негативные последствия для здоровья млекопитающих. Показательно и то, что удлинить мышам теломеры они смогли без каких бы то ни было генетических манипуляций — просто увеличив период, который эмбриональные клетки проводят в стволовом состоянии. На данный момент, конечно, сложно себе представить, как это можно было бы применить к человеку, однако сам факт того, что теломеры можно удлинить негенетическим путем и продлить таким образом жизнь, выглядит обнадеживающим.

Раньше ученые обнаружили, что теломеры страдают от внутриклеточных стрессов сильнее, чем вся остальная ДНК, потому что свободные радикалы атакуют их в первую очередь. А также, изучив динамику теломер у разных млекопитающих, пришли к выводу, что значение имеет не общая их длина, а скорость, с которой они теряются.