Блокировка белка TNF-α в ходе лечения мышей от рака при помощи биспецифичных антител помогла избежать главного побочного эффекта — массового выброса цитокинов. Исследователи выяснили, что именно с этого вещества начинается цепная реакция, которая приводит к распространению воспаления в опухоли на весь организм. Важным моментом является то, что блокировка не затрагивает на основной механизм терапии — уничтожение опухолевых клеток лимфоцитами. Результаты работы опубликованы в журнале Science Translational Medicine.

В случае, когда рак лечат при помощи собственных лимфоцитов заболевшего, самая большая проблема — сделать так, чтобы они не «перестарались» и не спровоцировали цитокиновый шторм. Он возникает, когда иммунные клетки атакуют опухоль столь стремительно, что реакция приобретает неконтролируемый характер и воспаление распространяется на весь организм. Дело в том, что Т-клетки не только травят опухолевые клетки токсинами, но параллельно с этим привлекают на место первичного воспаления и другие иммунные клетки при помощи цитокинов — основных сигналов активации. Новоприбывшие моноциты и макрофаги запускают вторую волну, в результате которой цитокины активируют всю иммунную систему. Если не остановить эту цепную реакцию, то иммунная система, которая должна была спасти пациента от рака, может убить его «слишком успешным» лечением.

Джи Ли (Ji Li) и его коллеги из компании Genentech, базирующейся в Сан-Франциско, заметили, что как минимум в одном случае выброс токсинов и цитокинов клетками происходит независимо, так что можно заблокировать цитокиновую волну без ущерба для лечения. Они проверили это для варианта терапии рака молочной железы при помощи биспецифичных антител. Они работают как «тройники»: один их хвост специфично связывается с белком HER2 раковых клеток, другой — с рецептором CDR3 Т-клеток, а третий с макрофагами или другими иммунными клетками, способными узнавать антитела. Соединяя между собой эти клетки, они запускают иммунный ответ и в итоге раковая клетка погибает.

Т-клетка борется с раковой клеткой gif
Т-клетка борется с раковой клеткой gif

Эффективность работы Т-клеток и антител без выброса цитокинов исследователи проверили на мышах с опухолью и в культуре человеческих клеток. Они показали, что основной цитокин, который выделяют Т-клетки для вызыва подмоги, это TNF-α, а вторая (основная) волна цитокинов запускается макрофагами и моноцитами при помощи интерлейкина-1 и интерлейкина-6. Заблокировав TNF-α или полностью вырезав его ген из Т-клеток ученые добились уменьшения количества интерлейкинов. Как следствие, «ажиотаж» среди моноцитов и макрофагов заметно упал, но это никак не сказалось на цитотоксичности лимфоцитов, которые продолжали травить раковые клетки с прежней интенсивностью.

Первые доказательства того, что цитокиновый шторм возникает из-за интерлейкина-1 появились примерно год назад. Тогда исследователи предложили способ блокады цитокинов для CART-терапии, при которой присоединение к раковым клеткам происходит за счет модификации собственно Т-клеток и без применения переходников-антител.