Китайские ученые нашли у круглых червей два гена, которые включаются в старости и тормозят их когнитивные функции. Родственники этих генов обнаружились и у млекопитающих. Оказалось, что блокировка этих генов несколько продлевает жизнь мышам, но что более важно — замедляет их когнитивное старение. Работа опубликована в журнале Nature.

Перед современной наукой о старении стоят две задачи: придумать, как увеличить продолжительность жизни, и сделать эту продленную жизнь здоровой. Вторая далеко не всегда следует за первой: даже среди сверхдолгожителей не так много здоровых людей. Поэтому многие исследователи старения фокусируются на отдельных возрастных изменениях в организме и пытаются найти способ прицельно на них повлиять.

Цзе Юань (Jie Yuan) из Университета китайской Академии Наук вместе с коллегами работали на нематодах C. elegans. В качестве мишени в борьбе со старением они использовали белок BAS-1, который у круглых червей участвует в синтезе серотонина и дофамина. С возрастом его концентрация в тканях падает, а вслед за ней снижается и количество нейромедиаторов. Это приводит к тому, что у старых нематод ухудшаются как моторные функции (например, активность заглатывания пищи), так и поведенческие навыки (например, поиск партнера или реакция на еду). В этом смысле старение червей напоминает старение людей: при возрастной нейродегенерации у человека тоже может снижаться концентрация нейромедиаторов в головном мозге, например, дофамина — при болезни Паркинсона.

Ученые вывели линию нематод, у которых BAS-1 экспрессировался вместе с зеленым флуоресцентным белком. Таким образом, по интенсивности свечения можно было делать вывод о том, падает его концентрация с возрастом или нет. Чтобы найти гены, которые отвечают за падение концентрации, исследователи воспользовались РНК-интерференцией. Это метод, в ходе которого в организм вводится РНК, комплементарная РНК исследуемого гена, затем они образуют дуплекс, а внутриклеточные механизмы интерференции его разрушают, останавливая работу гена. Исследователи проверили 80 процентов всех генов нематоды: они вывели множество линий бактерий, каждая из которых производила РНК для интерференции с одним из генов нематоды. Затем червей кормили этими бактериями и сравнивали интенсивность флуоресценции BAS-1 в старости.

На начальном этапе в эксперименте участвовали 16250 линий бактерий — то есть ученые проверили 16250 генов. После трех раундов отбора остались 59 генов, блокировка которых лучше всего позволяла поддерживать концентрацию BAS-1. Исследователи построили гипотетическую сеть их взаимодействия и выделили несколько центральных генов. Для них ученым удалось найти ортологи (то есть гены с общими происхождением и функцией) в человеческом геноме.

В итоге наиболее влиятельными и связанными со старением не только у нематоды, но и у человека оказались два гена. Один из них, set-6, кодирует метилтрансферазу — белок, который навешивает эпигенетическую (метильную) метку на гистоновые белки, на которые накручена ДНК в ядре. Это необходимо, чтобы определенные участки нитей ДНК сворачивались или разворачивались, «закрывая» или «открывая» записанную в них информацию. Второй важный ген — baz-2 — кодирует белок, который распознает эти эпигенетические метки. Оба этих белка авторы работы обнаружили в ядрах нервных клеток по всему телу нематоды, а их концентрация с возрастом выросла в 1,5-2 раза.

Ученые заблокировали работу этих двух генов у червей и обнаружили, что, как вместе, так и поодиночке, их блокировка увеличивает концентрацию BAS-1, серотонина и дофамина в тканях нематод — правда, только в пожилом возрасте, а не в молодом. Вместе с тем у червей-мутантов частично восстановились и функции нервной системы — например, они примерно на треть чаще совершали глотательные движения, чем обычные старые нематоды. Кроме того, у мутантов по сравнению с контрольной группой несильно, но существенно (p < 0,001) выросла продолжительность жизни.

Поскольку мутации в baz-2, set-6 и обоих генах сразу оказывали одинаковый эффект, исследователи предположили, что оба кодируемых ими белка были частью одного механизма старения. Вслед за этим они выяснили, что оба белка связываются с регуляторными областями одних и тех же генов — и обнаружили 2383 таких гена в клетках нематоды. Среди этих генов оказалось особенно много тех, что связаны с митохондриями, рибосомами и синтезом белка. Это согласуется с данными предыдущих исследований, в которых было неоднократно показано, что активное производство белка ускоряет старение клеток — вероятно, baz-2 и set-6 могут запускать этот процесс и в нейронах нематод.

Затем ученые переключились на млекопитающих и обнаружили, в мозге мышей с возрастом также растет концентрация белков-гомологов BAZ-2 и SET-6 (у мышей это BAZ2B и EHMT1). Функции их, судя по всему, у млекопитающих тоже примерно такие же, как и у нематод — они тоже связываются с регуляторными областями генов и тоже подавляют производство митохондриальных белков. С нарушением работы митохондрий сегодня связывают многие нейродегенеративные заболевания, поэтому исследователи проверили, что происходит с когнитивными функциями у мышей, мутантных по этим двум генам. Оказалось, что мыши с выключенным Baz2b живут на несколько десятков дней дольше, чем обычные животные, и лучше обучаются и ориентируются в пространстве (p=0,012).

Это исследование — наглядный пример того, как работа с модельными организмами, далекими от человека, может принести практические результаты. Нематоды позволяют быстро проверить тысячи генов и выделить из них ключевые, а подтверждать их конкретные функции в ходе старения можно уже на мышах. На следующем этапе работы ученым предстоит проверить, что происходит у человека с ортологами этих генов, и можно ли как-то использовать их блокировку для того, чтобы сделать старение более здоровым.